グリニド薬|糖尿病治療薬


グリニド薬|糖尿病治療薬

グリニド薬|糖尿病治療薬

グリニド薬の特徴まとめ
①インスリン分泌量を増加させるというより、インスリンの初期・追加分泌を促し「インスリン分泌パターンを改善」する。
②インスリン分泌作用は、血糖が高いほど強く、食後の過血糖(高血糖)を改善する。
③低血糖の危険性は少ない。
食直前に内服することが必須である。
⑤インスリンの代わりに使用するなど、インスリンの減量が可能な場合がある。
⑥インスリン、BG薬、DPP-4阻害薬と併用することで、QOLを改善させる可能性が高い。

 

グリニド薬はSU薬と同じインスリン分泌系の薬剤です。作用機序は、SU薬のページをご覧ください。

 

グリニド薬の作用は、すぐに発現し、その作用期間が短いという特徴があります。総合的な血糖降下力は、SU薬に比べると劣ります。しかし、インスリン追加分泌の遅延や低下に介入し、その分泌パターンを改善する唯ーの経口血糖降下薬です。

 

糖尿病患者では、動脈硬化、脳や心臓の疾患(大血管障害の合併症)が増加しています。これらの疾患を防ぐという観点からも、グリニド薬が注目されています。かつては、血糖降下作用が短く弱いことは、デメリットと考えられていました。

 

しかし、近年では食後の高血糖を改善でき、低血糖を起こしにくいというメリットであると考えらるようになりました。DPP-4阻害薬の登場も相まって、グリニド薬が使用される場面が増えています。自己注射が難しい患者において、インスリンの代わりに使える場合も多くあります。

 

グリニド薬は、SU基はないがSURに作用する。
2型糖尿病の患者は、食後のインスリン分泌がよくありません。グリニド薬を服用すると、約5〜10分後にはSUR1に数秒間作用(結合)し、インスリンを分泌させます。食後に必要なインスリンの分泌を補うことができますが、食直前にグリニド薬を服用する必要があります。インスリン分泌作用は、血糖が高いほど強く働きます。

 

EPAC2/RAP1(インクレチンの増幅経路、SU薬のページ参照)には作用しません。また、膵β細胞のKATPチャネル〔SU受容体(SUR1)〕に選択性がきわめて高い(心臓などに作用しづらい)です。つまり、膵β細胞以外のKATPチャネル〔SU受容体(SUR2A、2B)〕にはほとんど作用せず、IPC(Ischemic Preconditioning)※を抑制しません。

 

重症低血糖をが起こしづらく、心筋虚血を合併した糖尿病患者にも安心して使用できます。ただし、レパグリニド(商品名:シュアポスト)は、血糖降下作用がやや強いので、低血糖に注意する必要があります。悪条件が重なれば、低血糖昏睡を起こす危険があります。

 

※IPC(Ischemic Preconditioning):心筋細胞が死なない(壊死を引き起こさない)程度の軽度の虚血状態(短時間の虚血と再灌流を数回繰り返すこと)を作ると、引き続いて起こる虚血障害に耐性ができる現象。

 

グリニド薬の種類
現在使用できるものは、次の3剤です。

一般名 主な商品名 特徴
ナテグリニド スターシス、ファスティック 3時間作用持続。
ミチグリニド グルファスト 2~3時間作用持続。
レパグリニド シュアポスト 2011年に登場。4時間作用持続。

 

これら3剤とも、主に肝臓で代謝されるため、腎機能が低下した方にも使用可能(慎重使用)です。しかし、ナテグリニドは、その代謝産物(M1)が血糖降下作用を有しているため透析患者には禁忌です。(腎不全の方には、遷延性低血糖を引き起こす危険性が指摘されています。)

 

レパグリニド(商品名:シュアポスト)は、グリニド薬の中で最も血糖降下作用の強い薬剤です(HbAlcが最も改善する)。この血糖改善(HbAlc低下)効果は、食後血糖だけでなく、食前血糖の改善にも有効性を発揮するためです。

 

これらは、レパグリニド(商品名:シュアポスト)の結合部位、作用時間が長いこと、グルカゴン分泌刺激が少ないことなどによると考えられています。しかし、他の2剤に比較して低血糖を起こす危険があります。重篤な低血糖の頻度は少ないですが、特に高齢者や腎機能が低下した方には注意すべきです。

 

グリニド薬の詳しい特徴
早期に食後のインスリン分泌を促進して、食後の高血糖を改善します。作用は短時間で「生理的なインスリン分泌」に近いため、低血糖を起こしにくいメリットがあります。インスリン分泌量は、血糖が高いほど多い(ブドウ糖依存性である)ので、より低血糖を起こしにくいです。このため、食事が不規則な患者においても便利で、重症低血糖のリスクはほとんどなく安全です。

 

空腹時血糖値(FPG)が150mg/dLを超えると効果が落ちますが、インスリンなどでFPGを下げると再び有効となることが多いです。また、インスリンの代わりに使用するなど、インスリンの減量が可能な場合があります。持効型インスリンと併用(BOT)することもあります。

 

高齢者や腎機能が低下した方など、SU薬を使うべきでない方にも比較的安全に使用することができます。しかし、腎不全の方には、慎重に使用する必要があります。血液透析中の患者において、ナテグリニド(商品名:スターシス)は禁忌ですが、ミチグリニド(商品名:グルファスト)、レパグリニド(商品名:シュアポスト)は使用可能です。

 

DPP-4阻害薬を使用しても食後の過血糖が改善しない場合、グリニド薬を併用するといい結果が出ることがあります。グリニド薬がインスリンの追加分泌をさせるため、食後血糖の変動(グルコース・スウィング)を抑え、良好な血糖コントロールが可能となります。膵選択性に優れ(他の臓器に作用しにくく)、IPCを消失させないので、心血管疾患を合併する患者にも安全に使用できます。

 

また、食後高血糖を抑制するため、動脈硬化の進展を予防できる可能性があります。(食後の過血糖を放置すると、動脈硬化の促進、インスリン抵抗性の増悪、膵β細胞のさらなる疲弊に繋がると考えられています。)

 

2011年からレパグリニド(商品名:シュアポスト)が使用されています。他の2剤と比較して効果時間が長く、効果が強く、空腹時血糖の低下も認めるなど有用な薬剤ですが、低血糖に注意が必要です。

 

クロピドグレルとレパグリニドは併用しない
クロピドグレル硫酸塩(商品名:プラビックス)は、グルクロン酸抱合体によりCYP2C8を強力に阻害します。レパグリニド(商品名:シュアポスト)は主にCYP2C8で代謝されるため、CmaxおよびAUCが上昇してしまいます。つまり、クロピドグレルとレパグリニドを併用すると、レパグリニドの効果が強くなるということです。

 

2016年1月にレパグリニド(シュアポスト)の添付文書は改定されましたが、日本では併用注意となっています。カナダでは、併用禁忌となっています。クロピドグレル硫酸塩(商品名:プラビックス)とレパグリニド(商品名:シュアポスト)は、併用禁忌と考えたほうが安全だと思われます。

 

クロピドグレル:シュアポストの添付文書(薬物相互作用)より引用
健康成人(外国人)に、クロピドグレル(1日1回3日間、1日目300mg、2~3日目75mg)を投与し、1日目と3日目に本剤(0.25mg)を併用したとき、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、本剤を単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t1/2は1.4及び1.2倍であった。

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